Лечебный патоморфоз 4 степени

Патоморфоз 4 степени при раке молочной железы

Лечебный патоморфоз 4 степени

В большинстве случаев рост клеток рака молочной железы зависит от наличия в организме женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, кроме того, во многих случаях в злокачественных клетках выявляется большое количество белка HER2 (гиперэкспрессия HER2). И рецепторы эстрогена/прогестерона и HER2 являются мишенями, на которые можно воздействовать с целью подавления роста опухоли и уничтожения раковых клеток (подробнее про разновидности рака молочной железы) [1].

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется повышенной выработки белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Для обозначения этой разновидности рака может также использоваться термин «базально-подобный рак молочной железы».

Рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для лечения этого вида рака молочной железы не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты.

Тройной негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением, его клетки склонны к быстрому делению, что сопровождается высокими темпами роста опухоли. Как правило, эти опухоли также характеризуются большим значением индекса Ki-67.

Отсутствие трех основных мишеней для лечения и дало название этой разновидности рака молочной железы. На его долю приходится 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез.

Предоперационная терапия при тройном негативном раке молочной железы

Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток.

Высокая агрессивность тройного негативного рака молочной железы, а также его нечувствительность к вышеуказанным препаратам вынуждают врачей и ученых применять для его лечения особые методы лечения и искать новые лекарства, которые бы эффективно воздействовали на раковые клетки.

Этот материал посвящен некоторым наиболее важным особенностям тройного негативного рака молочной железы.

[attention type=yellow]

В настоящее время для лечения тройного негативного рака молочной железы все шире применяется проведение предоперационной (или неоадъювантной) химиотерапии.

[/attention]

В этом случае пациентке проводится необходимое количество курсов химиотерапии, после – оперативное лечение (удаление опухоли или всей молочной железы) и, при необходимости – лучевая терапия.

Проведение лекарственного лечения до операции не только позволяет уменьшить размеры опухоли и облегчить выполнение оперативного вмешательства, но и имеет еще одно важное преимущество. Такой вид лечения позволяет оценить, насколько эффективно лекарственные препараты воздействуют на опухоль.

Достаточно часто после проведения такого лечения опухоль резко уменьшается в размерах, что является показателем эффективности предоперационной терапии.

После завершения запланированного объема лечения проводится хирургическое удаление опухоли и врач-патологоанатом, изучив ткань опухоли, может сказать, насколько хорошо сработало лечение.

Во многих случаях в послеоперационном материале не остается жизнеспособных опухолевых клеток – это означает, что лекарственное лечение убило все клетки, которые были в опухоли.

Если предоперационная терапия оказалась высокоэффективной это свидетельствует в пользу благоприятного прогноза дальнейшего течения болезни и того, что терапия смогла или сможет убить все клетки опухоли, которые могли разнестись по организму. Это называется «полный лечебный патоморфоз» (или «патоморфоз четвертой степени»), что является благоприятным прогностическим признаков и резко снижает риск развития рецидива и появления метастазов (подробнее про пред- и послеоперационную химиотерапию).

Нарушение процессов восстановления ДНК — мишень при лечении тройного негативного рака молочной железы

У тройного негативного рака молочной железы тоже есть «уязвимое место». В клетках этих опухолей часто обнаруживается выраженное нарушение работы систем, восстанавливающих ДНК, содержащую всю основную генетическую информацию клеток и являющуюся «матрицей» для выработки всех структур и белков клетки.

Клетки опухоли быстро делятся, но не могут восстанавливать свою ДНК, что делает их уязвимыми к воздействию лекарственных препаратов, повреждающих ДНК. К ним относятся алкилирующие препараты (например, циклофосфамид), а также препараты платины.

Последние образуют связки между нитями ДНК (поперечные сшивки), что нарушает функционирование её функционирование и приводит к гибели опухолевых клеток. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению роли препаратов платины в лечении тройного негативного рака молочной железы.

[attention type=red]

Например, в одном из исследований было показано, что добавление карбоплатина к стандартной терапии этого заболевания повышает вероятность полного уничтожения клеток опухоли на 17% [2].

[/attention]

В настоящее время также изучается роль препаратов, подавляющих активность PARP (ферментов, играющих важную роль в процессах восстановления ДНК) в лечении тройного негативного рака молочной железы.

Функция PARP особенно важна для раковых клеток в тех случаях, когда не работают другие системы, ответственные за поддержание целостности ДНК – например, если в клетке присутствует мутация BRCA.

Подавление активности PARP приводит к нарушению работы системы восстановления ДНК, что лишает клетки опухоли возможности восстановить свое ДНК после повреждения. Это приводит к очень быстрому накоплению в них мутаций и последующей гибели опухолевых клеток.

Предполагается, что добавление ингибиторов PARP позволит повысить эффективность терапии. В одном из ранних исследований было показано, что применение PARP-ингибитора велипариба позволяет увеличить вероятность достижения полного патоморфоза с 26% до 51% [3].

Тройной негативный рак молочной железы и мутации BRCA

Кроме того, необходимо отметить, что во многих случаях развитие тройного негативного рака молочной железы связано с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, особенно при развитии опухолей у пациенток молодого возраста (≤50 лет).

Исследования показали, что до от 9% до 28% пациенток с этим диагнозом являются носительницами мутаций в гене BRCA1, от 3% до 17% — в гене BRCA2. Наиболее часто носительство этих мутаций встречается у пациенток, относящихся к евреям-ашкенази. Гены BRCA принимают активное участие в процессах восстановления ДНК после повреждения.

Наличие этих мутаций значительно повышает риск возникновения раковой опухоли во второй молочной железе, а также злокачественных опухолей яичников.

По этой причине в настоящее время многим больным с наличием мутаций BRCA, с целью снижения риска второй злокачественной опухоли, предлагают выполнение удаления обеих молочных желез, а также, во многих случаях – профилактическое удаление яичников (придатков матки), особенно у пациенток в постменопаузе или не планирующих деторождение.

Проведенные исследования показали, что проведение профилактического удаления обеих молочных желез у пациентов-носительниц мутаций в генах BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 93%. Профилактическое удаление яичников снижает риск развития рака яичников, маточных труб и брюшины на 80%, рака молочной железы – на 50-64% [4, 5].

Источник: https://dou99.ru/molochnaya-zheleza/patomorfoz-4-stepeni-pri-rake-molochnoj-zhelezy

Трижды негативный рак молочной железы – особенности лечения

Лечебный патоморфоз 4 степени

Рак молочной железы является наиболее часто встречающимся злокачественным заболеванием у женщин и, по данным мировой статистики, достигает 22,9%. Заболеваемость РМЖ неуклонно возрастает, несмотря на снижение смертности от него благодаря внедрению скрининга и эффективной системной химиотерапии [1,2,3].

Трижды негативный РМЖ (ТНРМЖ) составляет около 8–20% всех опухолей молочной железы; встречается чаще у женщин молодого возраста (до 50 лет) до наступления менопаузы, у женщин с ранним менархе, первой беременностью в более раннем возрасте, коротким периодом грудного вскармливания, повышенным индексом массы тела [4,5,6,7].

ТНРМЖ характеризуется отсутствием экспрессии РЭ, РП и HER-2, что существенно затрудняет лечение этого типа рака. Он представляет собой подтип опухолей с высоким риском прогрессирования заболевания, а также особым характером метастазирования, что приводит к раннему поражению внутренних органов и ЦНС.

По результатам крупнейшего исследования, в которое были включены 12 858 больных ТНРМЖ, наиболее частой локализацией гематогенных метастазов оказались: головной мозг и легкие (соотношение вероятностей составило 5,32 и 2,27 соответственно), а метастатическое поражение костей оказалось в конце списка с отношением вероятностей — 0,23 [8,9,10,11].

Цель исследования

Анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения больных ТНРМЖ.

Материалы и методы

В исследование было включено 128 больных с операбельным ТНРМЖ со сроком наблюдения 5 лет, находившихся на обследовании и лечении в ГБУЗ ОКД № 1 ДЗМ в период с 2006 по 2008 г. При составлении клинико-морфологической характеристики пациенток было выявлено, что медиана возраста больных составила 57 лет (от 31 года до 83 лет).

По данным гистологического исследования, у пациенток преимущественно встречался инфильтративный протоковый рак — 107 (83,6%).

Инфильтративный дольковый рак был верифицирован — у 14 (10,9%) больных, а инфильтративный дольково-протоковый — у 7 (5,5%) пациенток.

[attention type=green]

В подавляющем количестве случаев у больных была 3 степень злокачественности опухоли — 69 (53,9%) пациенток. 2 степень злокачественности опухоли — у 56 (43,8%) больных, а 1 степень — у 3 (2,3%) пациенток.

[/attention]

Большинство пациентов, по данным иммуногистохимического исследования, имели высокий индекс пролиферативной активности (Ki-67 > 19%) — 119 (93%). В 9 случаях (7%) индекс пролиферативной активности был меньше 19.

Таким образом, пациентки, включенные в исследование, характеризовались совокупностью неблагоприятных признаков: в 93% случаев опухоли характеризовались высоким индексом пролиферативной активности и в 97,7% случаев — 2–3 степенью злокачественности (рис. 1).

Рис. 1. Частота неблагоприятных признаков у больных с ТНРМЖ

На хирургическом этапе комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ были выполнены четыре вида оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы, радикальная мастэктомия по Мадден, радикальная мастэктомия по Пейти, радикальная мастэктомия по Холстеду.

В 97 случаях (75,8%) из 128 хирургическое лечение было проведено на первом этапе комплексного лечения. Распределение по стадиям этих пациенток представлено на рисунке 2.

Рис. 2. Пациентки, которым хирургическое лечение было проведено на первом этапе комплексного лечения в зависимости от стадии заболевания
* % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилось хирургическое лечение не первом этапе

Неоадъювантная химиотерапия как составляющая комплексного лечения была проведена 31 пациентке (24,2%) по следующим показаниям: наличие верифицированных метастазов в регионарные (подмышечные и/или подключичные) лимфоузлы и/или инфильтративно-отечная форма рака молочной железы (рис. 3).

Рис. 3. Неоадъювантная химиотерапия в зависимости от стадии заболевания и схемы химиотерапии
*— % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия

Для проведения неоадъювантной химиотерапии применялись две схемы химиотерапии:

  • 1-я схема — CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 600 мг/м2) была применена 29 пациенткам, из них в 28 случаях было проведено 2 курса и 1–3 курса химиотерапии;
  • 2-я схема — AC (доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфан 600 мг/м2) была назначена 2 пациенткам, которым было проведено 4 курса химиотерапии.

Адъювантная химиотерапия была проведена 70 (54,7%) пациенткам при различных стадиях заболевания (рис. 4). Применялись 4 схемы адъювантной химиотерапии:

  • 1-я схема — CAF (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + 5-фторурацил 600 мг/м2), была проведена 46 пациенткам (65,8%), из них 38 больным (54,3%) было выполнено 4 курса и 8 (11,5%) — 6 курсов химиотерапии;
  • 2 схема — AC (циклофосфан 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2), была назначена 16 пациенткам (22,8%), из них 11 (15,7%) — 4 курса и 5 (7,1%) — 6 курсов химиотерапии;
  • 3-я схема — 5-фторурацил 600 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была применена 5 пациенткам (7,1%), в количестве 4 курсов химиотерапии;
  • 4-я схема — абитаксел 175 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2, была проведена 3 пациенткам (4,3%), в количестве 4 курсов химиотерапии.

Рис. 4. Адъювантная химиотерапия в зависимости от стадии заболевания
*— % от общего числа пациенток / % от числа пациенток, которым проводилась адъювантная химиотерапия

Лучевая терапия как составляющая комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ проводилась как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде.

Основными показаниями к назначению лучевой терапии являлись: возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения (радикальная резекция молочной железы); наличие метастазов в 4 и более регионарных (подмышечных и/или подключичных) лимфоузлах, не спаянных между собой; наличие метастатического конгломерата лимфоузлов до начала лечения; инфильтративно-отечная форма РМЖ.

[attention type=yellow]

Предоперационная лучевая терапия была проведена 2 пациенткам (1,6% от общего числа).

[/attention]

Одной больной (0,8% от общего числа) с РМЖ стадии II В. — T2N1M0 с целью уменьшения размеров первичной опухоли в суммарной очаговой дозе (СОД) — 20 Гр.

Другой пациентке (0,8% от общего числа) — при РМЖ стадии IIIБ — T4бN2M0 с целью уменьшения отека молочной железы, т. к. по результатам проведения неоадъювантной химиотерапии была выявлена стабилизация, в СОД — 25 Гр.

Послеоперационная лучевая терапия была проведена 39 пациенткам (30,5%).

Результаты исследования

Проведение комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ обусловило необходимость оценки его непосредственных и отдаленных результатов.

При проведении хирургического этапа лечения пациенток с ТНРМЖ нами в послеоперационном периоде был отмечен ряд осложнений, которые были обусловлены прежде всего объемом выполненных оперативных вмешательств.

В основном у пациенток были зафиксированы случаи развития лимфостаза верхней конечности — 35 случаев (27,3%); длительной лимфорреи — 18 случаев (14,1%); краевого некроза лоскута (после радикальной мастэктомии), в результате которого заживление послеоперационный раны происходило частично за счет вторичного натяжения — 2 случая (1,6%) (рис. 5).

Рис. 5. Характер ранних послеоперационных осложнений в зависимости от вида хирургического вмешательства

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии проводилась на основании результатов контрольного обследования (маммография и УЗИ молочных желез, подмышечных, над- и подключичных лимфоузлов) и данных о степени лечебного патоморфоза в опухоли, полученных в результате гистологического исследования операционного материала.

У 11 пациенток (35,5%) на фоне проведенной химиотерапии был достигнут полный регресс опухоли (лечебный патоморфоз 4-й степени); у 10 (32,2%) — частичная регрессия (патоморфоз 3-й степени); у 6 (19,4%) — стабилизация (патоморфоз 2-й степени); у 4 пациенток (12,9%) отмечено прогрессирование заболевания (патоморфоз 1-й степени) (рис. 6).

Рис. 6. Данные о лечебном эффекте неоадъювантной химиотерапии
*— % от общего числа пациенток/% от числа пациенток, у которых была выявлена данная степень лечебного патоморфоза опухоли при данной степени заболевания

Помимо оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии были проанализированы ее побочные эффекты, которые отмечались у всех (100%) пациенток.

Основными проявлениями токсичности были гематологическая токсичность (лейкопения и тромбоцитопения), тошнота, рвота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром и др.

Вышеуказанные побочные эффекты требовали коррегирующей симптоматической терапии, но не привели к отсрочке или отмене лечения (рис. 7).

Аналогичные результаты были получены и при оценке токсичности вышеуказанных схем адъювантной химиотерапии (рис. 7).

[attention type=red]

В двух случаях проведения предоперационной лучевой терапии был получен хороший лечебный эффект в виде частичной регрессии опухоли. Одной больной была проведена дистанционная гамматерапия в суммарной очаговой дозе 20 Гр по поводу РМЖ IIб ст., второй 25 Гр — IIIб ст.

[/attention]

У 39 пациенток (30,5%) на фоне проведения послеоперационной лучевой терапии отмечались следующие побочные реакции: повреждения кожи I степени были зарегистрированы у 14 больных (11,0%); II–III cтепени — у 3 (2,4%); лучевые повреждения подкожной клетчатки I cтепени — у 34 пациенток (26,6%), а II–III степени — у 5 (4%).

Рис. 7. Токсические реакции изученных режимов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии

С целью оценки отдаленных результатов комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ у 128 больных были прослежены сроки появления местных рецидивов и гематогенных метастазов в течение 5–6 лет, а также их локализация.

Помимо этого была проведена оценка сроков безрецидивной и общей 5-летней выживаемости (рис. 8).

Все полученные данные были обработаны в программе IBM SPSS Statistics, а также при помощи расчетов по методу Каплана-Мейера, что и позволило проанализировать результаты комплексного лечения пациенток с ТНРМЖ.

Из 128 пациенток у 3 (2,3%) на втором году наблюдения был выявлен локальный рецидив, медиана их появления составила 15 месяцев и 7 дней. Этим больным было проведено комплексное лечение по поводу РМЖ IIIб стадии.

Рис. 8. Отдаленные результаты комплексного лечения

В результате наблюдения в течение 5 лет у 31 пациентки (24,2%) были диагностированы гематогенные метастазы. Следует отметить, что большая их часть была выявлена на 2–3 годах наблюдения, в среднем — через 23 месяца и 6 дней от начала лечения.

[attention type=green]

Локализация гематогенных метастазов была достаточно разнообразной: в 9 случаях (7,03%) гематогенные метастазы были диагностированы в костях, в 5 случаях (3,91%) — в легких, в 5 случаях (3,91%) — в надключичных лимфоузлах, в 4 случаях (3,13%) — в печени, в 3 случаях (2,34%) — в плевре, по одному случаю (0,78%) — в коже и головном мозге.

[/attention]

У 3 пациенток (2,34%) были выявлены сочетанные метастазы: в головной мозг и кости, легкие и кости, кожу и плевру (рис. 9).

Рис. 9. Число больных с гематогенными метастазами на разных сроках наблюдения

Пятилетняя безрецидивная выживаемость у пациенток, получавших комплексное лечение по поводу ТНРМЖ, составила 75,8%: при I стадии — 28 больных (84,9%), при IIа — 34 пациентки (80,9%), при IIб — 23 случая (82,1%), при IIIа — 2 случая (100%), при IIIб — 10 больных (43,5%) (рис. 10).

Рис. 10. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в зависимости от стадии заболевания

Общая пятилетняя выживаемость составила 77,3%: при I стадии — 28 больных (84,9%), при IIа — 36 пациенток (90,5%), при IIб — 23 случая (82,1%), при IIIа — 2 случая (100%), при IIIб — 10 больных (43,5%). Смерть на первом году наблюдения была зафиксирована у 1 больной (0,8%) (рис. 11).

Рис. 11. Общая пятилетняя выживаемость в зависимости от стадии заболевания

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют о высокой степени эффективности примененных нами способов диагностики и схем комплексного лечения больных с операбельной формой ТНРМЖ.

Литература:

  1. Химиотерапия при метастатическом раке молочной железы. Маммология. Хирургия молочной железы [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://mammalogy.eurodoctor.ru/chemotherapybreastcancer.
  2. Parkin D. M. Black-white differences in cancer risk in Harare, Zimbabwe, during 1991–2010. /D. M. Parkin, E. Chokunonga, P. Windridge et al.// Int. J. Cancer. — 2016. — № 138(6). — P.1416–1421.
  3. Audeh W. Novel treatment strategies in triple-negative breast cancer: specific role of poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibition. /W. Audeh// Pharmgenomics Pers. Med. — 2014. — № 7. — P.307–316.
  4. Bauer K.R., Brown M., Cress R.D., Parise C.A., Caggiano v. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype: a population-based study from the California cancer Registry. // Cancer. — 2007. — № 9. — р.1721–1728.
  5. Carey L. A. De-escalating and escalating systemic therapy in triple negativebreast cancer. /L. A. Carey// Breast. — 2017. — № 34(1) — P.112–115.
  6. Carey L. A. Race, response to chemotherapy, and outcome within clinical breast cancer subtypes. /L. A. Carey, J. R. Tichy, A. M. Deal, C. K. Anders, K. Reeder-Hayes// Breast Cancer Res. Treat. — 2015. — № 150(3). — P.667–74.
  7. Livasy C. A. Dysregulation of the epigenome in triple-negative breast cancers: basal- and claudin-low breast cancers express aberrant DNA hypermethylation. /C. A. Livasy, J. D. Roll, A. G. Rivenbark et al.// Exp. Mol. Pathol. — 2013. — № 95(3). — P.276–287.
  8. Mehta R. S. Clinical outcome of triple-negative breast cancer with BRCA mutation in the context of dose-dense and or metronomic chemotherapy. /R. S. Mehta, C. Liu// ASCO Annual Meet. — 2011. — P.1109.
  9. Rakha E. A. Novel immunohistochemistry-based signatures to predict metastatic site of triple-negative breast cancers. / E. A. Rakha, S. Klimov, P. C. Rida et al.// Br. J. Cancer. — 2017. — № 117(6). — P.826–834.
  10. Поддубная И.В., Карселадзе А.И., Кулевич Е. Е. Морфология тройного негативного рака молочной железы // Архив патологии, 2010. — Т. 72, № 2. С. 8–12.
  11. Поддубная И. В. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 22, № 1. С. 71–76.

Оригинал опубликован по ссылке

Источник: https://medica24.ru/zdorovyj-obraz-zhizni/novosti-nauki/trizhdy-negativnyy-rak-molochnoy-zhelezy-osobennosti-lecheniya

Медик
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: